質(zhì)粒DNA脂質(zhì)體質(zhì)粒DNA要在細(xì)胞內(nèi)被有效地翻譯，質(zhì)粒DNA必須經(jīng)過(guò)有效的細(xì)胞內(nèi)運(yùn)輸進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)，并從細(xì)胞質(zhì)進(jìn)入細(xì)胞核。編碼白細(xì)胞介素12(一種具有抗**活性的細(xì)胞因子)的質(zhì)粒DNA與陽(yáng)離子脂質(zhì)體配合，并在轉(zhuǎn)移性肺*小鼠模型中測(cè)試其體內(nèi)***作用。所研究的陽(yáng)離子脂質(zhì)體由全反式維甲酸(增強(qiáng)抗腫瘤作用)、DOTAP和膽固醇(摩爾比10:0.5:0.5)組成，與編碼白介素12的質(zhì)粒DNA配合。2次靜脈注射質(zhì)粒DNA(1.2mg/kg/只)后，與對(duì)照組相比，**結(jié)節(jié)和腫瘤細(xì)胞數(shù)量減少。在另一項(xiàng)研究中，應(yīng)用由O,O-ditetradecanoyl-N-(α-trimethyl-ammonioacetyl)diethanolaminechloride(DC-6-14)、DOPE和膽固醇組成的陽(yáng)離子脂質(zhì)體遞送表達(dá)miRNA7的質(zhì)粒DNA。在攜帶酪氨酸激酶抑制劑耐藥的異種移植**的小鼠身上測(cè)試了脂質(zhì)體的***效果。**內(nèi)注射陽(yáng)離子脂質(zhì)體復(fù)合物包封質(zhì)粒(每只小鼠3ug)與注射亂碼miRNA質(zhì)粒DNA脂質(zhì)體的小鼠相比，***抑制**生長(zhǎng)。陽(yáng)離子脂質(zhì)體提高siRNA的細(xì)胞遞送和基因沉默效率。納米脂質(zhì)體載藥合成

。NLC的設(shè)計(jì)方法是在室溫下將少量脂質(zhì)液體引入SLN中，降低脂質(zhì)**的結(jié)晶度。NLC結(jié)晶度的降低抑制了藥物從基質(zhì)中的排出，增強(qiáng)了納米顆粒的載藥能力和物理和化學(xué)長(zhǎng)期穩(wěn)定性。SLN和NLC由脂類(lèi)和穩(wěn)定劑(如表面活性劑和其他涂層材料)組成。典型的脂類(lèi)成分如所示，包括脂肪酸、脂肪醇、甘油酯和蠟。表面活性劑位于脂質(zhì)-水界面，降低了脂質(zhì)和水相之間的界面張力，提高了所得配方的穩(wěn)定性。SLN和NLC通常采用各種有機(jī)無(wú)溶劑方法生產(chǎn)，如高壓均相法Nization、高速攪拌、超聲、乳狀液/溶劑蒸發(fā)、雙乳、相轉(zhuǎn)化、溶劑非層狀脂質(zhì)納米顆粒。其他類(lèi)型的LNP結(jié)構(gòu)也被研究用于藥物輸送。青海脂質(zhì)體載藥熒光脂質(zhì)體配方中各脂類(lèi)的毒性的研究。

脂質(zhì)體疫苗通常在已知疫苗中使用純化抗原或減毒病原體作為免疫原。然而，長(zhǎng)期的免疫反應(yīng)可能不會(huì)由純化抗原誘導(dǎo)，甚至有時(shí)根本不會(huì)誘導(dǎo)反應(yīng)。另一方面，減毒疫苗可以在免疫的患者中產(chǎn)生應(yīng)答。然而，遞送包裹在脂質(zhì)體內(nèi)的抗原可誘導(dǎo)長(zhǎng)期應(yīng)答，這在某些抗原的直接免疫中沒(méi)有觀(guān)察到。研究表明，惡性細(xì)胞的細(xì)胞膜可以形成包封潛在抗原的脂質(zhì)體。文獻(xiàn)報(bào)道了包封在脂質(zhì)體中的肽作為**疫苗的***應(yīng)用能力。有研究評(píng)估了BLP25(一個(gè)含有合成人MUC1肽的25個(gè)氨基酸序列)作為**疫苗的能力。用二硬脂酰磷脂酰膽堿、膽固醇和二肉豆醇酰磷脂酰甘油(摩爾比3:1:25)中含有的單磷脂酰脂A(1%w/w)制備脂質(zhì)體，然后與脂偶聯(lián)和非偶聯(lián)的MUC1肽結(jié)合。C57BL/6小鼠免疫分別采用肽相關(guān)脂質(zhì)體、肽與無(wú)肽脂質(zhì)體混合、脂肽單獨(dú)免疫。結(jié)果表明，脂質(zhì)體制劑對(duì)免疫應(yīng)答有深遠(yuǎn)的影響。與物理相關(guān)的脂質(zhì)體觀(guān)察到強(qiáng)烈的免疫反應(yīng)(抗原特異性t細(xì)胞細(xì)胞反應(yīng))，而與肽混合的無(wú)肽脂質(zhì)體或單獨(dú)的脂肽則沒(méi)有。體液免疫反應(yīng)受到關(guān)聯(lián)性質(zhì)的***影響，這可以通過(guò)表面暴露的肽脂質(zhì)體誘導(dǎo)muc1特異性抗體來(lái)證明。因此可以通過(guò)調(diào)整脂質(zhì)體藥物傳遞系統(tǒng)來(lái)誘導(dǎo)優(yōu)先細(xì)胞反應(yīng)這提出了一個(gè)假設(shè)即不同的脂質(zhì)體配方刺激不同的免疫途徑。

脂質(zhì)體的相變溫度雙層膜的相變溫度是脂質(zhì)體產(chǎn)?、儲(chǔ)存過(guò)程中的穩(wěn)定性和體內(nèi)藥物釋放的關(guān)鍵參數(shù)。關(guān)于相變的?量研究已經(jīng)完成。?合脂質(zhì)雙分?層表現(xiàn)出三種層狀形式:晶體相(LC)、固體凝膠相(Lβ)和液晶相(Lα)。在?層凝膠相中，?；渻?yōu)先排列成全反式構(gòu)象，橫向擴(kuò)散?常緩慢。在Tc的轉(zhuǎn)變溫度下冷卻，?層由凝膠相轉(zhuǎn)變?yōu)長(zhǎng)C相。LC?稱(chēng)亞凝膠相;烴鏈呈完全延伸的全反式構(gòu)象，極性頭基相對(duì)不動(dòng)。在從凝膠相過(guò)渡到LC之間，可能會(huì)發(fā)?亞穩(wěn)前體SGII相(也稱(chēng)為亞亞凝膠)或LR1相。將溫度加熱到Tm(熔融轉(zhuǎn)變溫度)以上，膜由有序態(tài)(凝膠態(tài))轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄬?duì)?序態(tài)(Lα)，烴鏈呈現(xiàn)快速的反式間扭式波動(dòng)，導(dǎo)致膜的通透性增加，藥物分?很容易穿過(guò)膜。通常，需要??理溫度(37℃)更?的Tm。這樣藥物分?穿過(guò)膜凝膠狀態(tài)的速度仍然很慢，可以更好地防?體內(nèi)脂質(zhì)體的爆裂釋放和藥物泄漏，以降低全?性毒性的?險(xiǎn)。脂質(zhì)體表?修飾的作用。

脂質(zhì)體中的點(diǎn)擊反應(yīng)**近,利用巰基炔“點(diǎn)擊”化學(xué)篩選了一種仿生硫醚脂質(zhì)文庫(kù)，該文庫(kù)將陽(yáng)離子硫醚胺脂質(zhì)與兩種疏水烷基硫醇偶聯(lián)。一種含有DOPE的脂質(zhì)制劑被發(fā)現(xiàn)可以增加各種細(xì)胞類(lèi)型中GFP特異性siRNA的攝取。由于陽(yáng)離子脂質(zhì)體通常表現(xiàn)出相對(duì)較高的細(xì)胞毒性，因此人們提出了各種策略來(lái)降低其毒性并增強(qiáng)其在體內(nèi)對(duì)siRNA的遞送。為此，研究人員將無(wú)毒且可生物降解的陰離子聚合物包覆在陽(yáng)離子脂質(zhì)體上,如聚l-谷氨酸鈉鹽、聚(丙烯酸)鈉鹽、葡聚糖硫酸鈉鹽、海藻酸鈉鹽、透明質(zhì)酸鈉鹽、硫酸肝素鈉鹽和羧甲基纖維素鈉鹽。在這些陰離子聚合物中，聚谷氨酸在大范圍內(nèi)沒(méi)有任何明顯的毒性，并且與未包被的脂質(zhì)體相比，包被的陽(yáng)離子脂質(zhì)體在肝臟和肺組織中的siRNA遞送增強(qiáng)。增強(qiáng)成像性能，熒光標(biāo)記的定量分析，探索藥物的藥代動(dòng)力學(xué)以及研究藥物的靶向性等。納米脂質(zhì)體載藥合成

含有DOTAP、膽固醇和DSPC-PEG2000的陽(yáng)離子脂質(zhì)體可以遞送microRNA 。納米脂質(zhì)體載藥合成

主動(dòng)藥物裝載?法，也稱(chēng)為遠(yuǎn)程藥物裝載?法，涉及在空脂質(zhì)體產(chǎn)?后裝載藥物制劑。pH值或離?濃度的跨膜梯度是促進(jìn)藥物跨膜擴(kuò)散進(jìn)?脂質(zhì)體內(nèi)核的驅(qū)動(dòng)?。藥物包載過(guò)程?約需要5～30分鐘，可達(dá)到較?的裝載效率(90%以上)。Doxil是基于硫酸銨跨膜梯度的藥物負(fù)載的典型例?。由于脂質(zhì)體核?的(NH4)2SO4濃度遠(yuǎn)?于外界介質(zhì)，具有?滲透性和?醇-緩沖分配系數(shù)的DOX-NH2中性分?通過(guò)脂質(zhì)雙分?層擴(kuò)散，具有纖維狀結(jié)晶形式的(DOX-NH3)2SO4沉淀在脂質(zhì)體的核?產(chǎn)?。(DOX-NH3)2SO4的低溶解度使脂質(zhì)體內(nèi)滲透壓降?比較低，從?保持脂質(zhì)體的完整性。對(duì)于Myocet產(chǎn)品臨床使?前先加載DOX?？缒H梯度是DOX加載的驅(qū)動(dòng)?。Myocet在?個(gè)包裝中有三瓶，包括1號(hào)瓶:：阿霉素HCl紅?凍?粉；2號(hào)瓶：脂質(zhì)體懸浮液溶于pH4-5300mM 檸檬酸中；3號(hào)瓶：碳酸鈉緩沖液。臨床使?前將空脂質(zhì)體(2號(hào)瓶)注射到碳酸鈉緩沖液(3號(hào)瓶)中，調(diào)節(jié)外脂質(zhì)體介質(zhì)pH值為7-8，然后與DOX?理鹽?溶液混合。脂質(zhì)體介質(zhì)中中性形式的DOX分?(pKa=8.3)穿過(guò)脂質(zhì)體雙分?層，在囊泡內(nèi)部形成獨(dú)特的DOX-檸檬酸復(fù)合物。DOX-檸檬酸鹽復(fù)合物呈現(xiàn)成束的柔性纖維，歸因于DOX單體具有相對(duì)平坦的環(huán)形堆疊在?起形成纖維，負(fù)載效率可達(dá)95%以上。納米脂質(zhì)體載藥合成

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