4PEG2000在脂質體中的作用

PEG2000是一種聚乙二醇（PEG）衍生物，常用于脂質體的表面修飾。它在脂質體中具有多種作用：1.穩(wěn)定性增強：PEG2000可以在脂質體表面形成一層穩(wěn)定的水合層，防止脂質體的聚集和沉淀，從而提高其在溶液中的穩(wěn)定性。2.血液循環(huán)延長：脂質體表面修飾PEG2000可以降低脂質體被吞噬的速度，延長其在血液循環(huán)中的半衰期，從而增加藥物的生物利用度。3.免疫原性降低：PEG2000可以掩蓋脂質體表面的親水性基團，減少脂質體與免疫系統(tǒng)的識別和***，降低免疫原性，提高脂質體的生物相容性。4.藥物釋放調控：PEG2000修飾的脂質體可以通過改變PEG鏈的長度和密度來調控藥物的釋放速率和方式，實現(xiàn)對藥物的精確控制釋放。在Doxil和Onivyde中，甲氧基peg(Mw2000Da)與DSPE(MPEG-DSPE)共價結合，提供了“隱形”和空間穩(wěn)定的脂質體。PEG的分?量和PEG-DSPE在脂質組成中的摩爾百分?對雙層填料、循環(huán)時間和熱?學穩(wěn)定性有重要影響。?分?量的PEG(>2000Da)移植到脂質頭群上，表現(xiàn)出來?脂質體表?的排斥?，并保護脂質體不與?清蛋?結合，避免被單核吞噬系統(tǒng)(MPS)進?步***，但也減少了靶細胞對脂質體的相互作?和內吞作?。 增強成像性能，熒光標記的定量分析，探索藥物的藥代動力學以及研究藥物的靶向性等。靶向脂質體載藥小動物

脂質體用于**的***LNPs在藥物遞送中的比較大單一應用是*****，因為LNPs包被抗**藥物比游離藥物具有更好的生物利用度和選擇性。脂質納米載體降低了***藥物對正常組織的毒性，增加了疏水藥物的水溶性，延長了藥物停留時間，改善了對藥物釋放的控制。LNPs還通過增強通透性和滯留性(EPR)效應提高*****的療效。**中快速但有缺陷的血管生成導致血管具有大開孔(>100nm大小)，LNP可以很容易地通過。因此，**血管對LNPs的滲透性更強，允許它們在靜脈注射時選擇性地在**中積累。此外，****能失調的淋巴引流降低了LNPs離開**的速度，從而提高了它們的保留。由于EPR效應，LNPs在**中的積累允許納米顆粒選擇性地在腫瘤細胞附近釋放抗**藥物。Doxil是**早獲批的***納米制劑，也是**早獲批的脂質體藥物。該制劑旨在改善蒽環(huán)類藥物阿霉素的藥代動力學和生物分布，阿霉素是一種***藥物***劑，但對心臟有毒。Doxil利用EPR，使用空間穩(wěn)定的納米顆粒(~100nm)來延長人血漿中的循環(huán)時間，同時降低阿霉素的心臟毒性。它被開發(fā)為靜脈注射藥物，用于***晚期卵巢*、多發(fā)性骨髓瘤和hiv相關的卡波西肉瘤。用于Doxil的LNPs由氫化大豆磷脂酰膽堿膽固醇和dspe-peg2000組成。胰腺靶向脂質體載藥供應Arg-Gly-Asp (RGD)肽修飾的脂質體增強核酸靶向整合素受體表達細胞傳遞的能力。

脂質體靶向遞送中甘露糖配體修飾由于在巨噬細胞上發(fā)現(xiàn)了甘露糖受體，因此甘露糖已被用于修飾陽離子脂質體以供巨噬細胞遞送。為了抑制由活化的巨噬細胞誘導的破骨細胞生成，將甘露糖基化陽離子脂質體與雙鏈寡核苷酸NFkB誘餌絡合。甘露糖陽離子脂質體/NFkB誘餌復合物有效誘導NFkB活化并抑制腫瘤壞死因子-a的產生。在另一項研究中，巨噬細胞靶向NFkB誘餌裝載在甘露糖基化陽離子脂質體中，用于預防脂多糖誘導的肺部炎癥。氣管內給藥后，甘露糖標記的陽離子脂質體/NFkB誘餌復合物***下調NFkB的表達，減少腫瘤壞死因子-a和白細胞介素-1b的釋放。研究人員研究了茴香酰胺修飾的陽離子脂質體將寡核苷酸靶向遞送至表達sigma受體的細胞的能力。剪接開關寡核苷酸(SSOs)是一種單鏈寡核苷酸，可與剪接位點或剪接增強子結合，阻斷內源性剪接機制的通路，并產生成熟mRNA的替代版本。在肺轉移小鼠模型中，全身給藥裝載Bcl-xSSO的茴香胺修飾陽離子脂質體可降低**生長。

PEG的低分?量(<750Da)顯?出不***的空間穩(wěn)定作?[58]。此外，當PEG-DSPE在脂質組合中的濃度為7±2mol%時，脂質體的?物穩(wěn)定性**?，?在體內使?的peg-脂質偶聯(lián)物的典型濃度為5mol%(例如Doxil)。當PEG-DSPE濃度低于4mol%時，PEG鏈呈“蘑菇”狀，厚度約為3.5nm。隨著濃度增加4-8mol%，PEG鏈的構型轉變?yōu)椤八睢?，厚度?.5-10nm。進?步增加摩爾?，形成膠束?不是脂質體組裝。綜上所述，PEG2000在脂質體中的作用包括增強穩(wěn)定性、延長血液循環(huán)時間、降低免疫原性以及調控藥物釋放，使其成為藥物輸送系統(tǒng)設計中常用的功能性修飾劑。LNP載體是核酸類藥物的成功載體之一。

脂質體制備方法：原位制備脂質體“原位”被認為是臨床使?前形成的脂質體。Mepacthas的商業(yè)化產品就采?了這種?法進??產。將藥物和磷脂配制成散裝溶液，過濾滅菌、灌裝、凍?。在Mepacthas中，*包含三種成分，即活性成分胞壁三肽磷脂酰?醇胺(MTP-PE)、棕櫚酰油酰磷脂酰膽堿(POPC)和?酰磷脂酰絲氨酸(OOPS)，并按?定?例(POPC:OOPS=7:3,MTP-PE:磷脂=1:250)。該產品為?燥的脂質餅，具有多孔結構，為與體質介質接觸提供了較?的表?積。臨床使?前，在?瓶中加?0.9%的?理鹽?溶液，將?燥物質?化，形成多層脂質體，粒徑為2.0-3.5μm，粒徑分布為單峰型。磷脂在?中的相變溫度約為5℃，可以在室溫下原位制備脂質體。含有DOTAP、膽固醇和DSPC-PEG2000的陽離子脂質體可以遞送microRNA 。設計脂質體載藥血管

通過連接劑將藥物分?與脂質共價連接是另?種在脂質體內裝載藥物的有效策略。靶向脂質體載藥小動物

固體脂質納米顆粒和納米結構脂質載體雖然脂質體作為藥物載體是有用的，但它們需要使用有機溶劑的復雜生產方法，在包裹藥物方面表現(xiàn)出低效率，并且難以大規(guī)模執(zhí)行。固體脂質納米顆粒(SLN)和納米結構脂質載體(NLC)的開發(fā)是為了解決這些缺點。傳統(tǒng)的脂質體由液晶脂質雙層組成，而SLN由固體脂質組成，和NLC由固體和液晶脂質混合物組成。SLN和NLC的粒徑在40~1000nm之間。SLN和NLC表現(xiàn)出增強的物理穩(wěn)定性，解決了脂質體基礎配方的主要限制之一。SLN和NLC還具有更高的裝載能力和更高的生物利用度，不需要使用有機溶劑就可以大規(guī)模生產，并且比其他LNPs更穩(wěn)定。此外，分子在固體狀態(tài)下遷移率的降低使得SLN和NLC能夠更精確地控制其藥物有效載荷的釋放。然而，在長期儲存中，SLN的結晶可以將摻入的藥物排出到周圍介質中靶向脂質體載藥小動物

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