高通量篩選時(shí)每天要對(duì)數(shù)以千萬(wàn)的樣品進(jìn)行檢測(cè)，工作枯燥，步驟單一，操作人員容易疲勞、出錯(cuò)。自動(dòng)化操作系統(tǒng)由計(jì)算機(jī)及其操作軟件、自動(dòng)化加樣設(shè)備、溫孵離心設(shè)備和堆棧4個(gè)部分組成。自動(dòng)化操作系統(tǒng)代替人工操作顯然有諸多優(yōu)勢(shì)，它利用計(jì)算機(jī)通過(guò)操作軟件控制整個(gè)實(shí)驗(yàn)過(guò)程，編程過(guò)程簡(jiǎn)潔明了。微量篩選系統(tǒng) 由于高通量篩選采用的是細(xì)胞、分子水平的篩選模型．樣品用量一般在微克級(jí)（μg），節(jié)省了樣品資源，奠定了“一藥多篩”的物質(zhì)基礎(chǔ)，同時(shí)節(jié)省了實(shí)驗(yàn)材料，降低了單藥篩選成本。高通量篩選技術(shù)的應(yīng)用。天津霉菌高通量篩選

開(kāi)發(fā)一種新藥的過(guò)程可能是漫長(zhǎng)、復(fù)雜和不確定的，但從社會(huì)、科學(xué)和經(jīng)濟(jì)的角度來(lái)看，它也可能是高回報(bào)的。高通量篩選(HTS)已經(jīng)成為藥物發(fā)現(xiàn)的主要工具。，向大家介紹目前用于靶標(biāo)確認(rèn)的幾種HTS方法，主要分為兩大類(lèi):生化水平和細(xì)胞水平。生化水平分析包括比率熒光法（FA/FP）、熒光共振能量轉(zhuǎn)移（FRET）、時(shí)間分辨熒光共振能量轉(zhuǎn)移(TR-FRET)等；細(xì)胞水平的分析包括細(xì)胞活力、報(bào)告基因、第二信使和高內(nèi)涵成像等。生化篩選利用純化的目標(biāo)蛋白，在體外測(cè)定配體的結(jié)合或酶活性的抑制。這些檢測(cè)通常在384孔板中以競(jìng)爭(zhēng)的形式進(jìn)行，其中所研究的化合物必須取代已知的配體或底物。熒光法由于其使用簡(jiǎn)便、靈敏度高和靈活性強(qiáng)等特點(diǎn)，廣受科研人員的歡迎，主要有比率熒光法（FA/FP）、熒光共振能量轉(zhuǎn)移（FRET）、時(shí)間分辨熒光共振能量轉(zhuǎn)移(TR-FRET)。西藏酶的高通量篩選微流控高通量篩選技術(shù)。

正如之前提到，在高通量篩選中Assay的檢出方法有很多，用于衡量酶活性多的當(dāng)屬于熒光檢出法和吸光度檢出法。這兩種方法都能非常便捷的與高通量進(jìn)行匹配。但是這兩種檢出方法也有不適用的場(chǎng)景，比如吸光度檢出法，在終點(diǎn)法測(cè)定（endpointassay）時(shí)，如果化合物庫(kù)的吸收低于~410nm，實(shí)驗(yàn)的背景吸收會(huì)引入假陽(yáng)性（false-positive）和假陰性（false-negative）結(jié)果。雖然假陽(yáng)性結(jié)果可以通過(guò)動(dòng)力學(xué)Assay或者驗(yàn)證Assay來(lái)解決，但是由于微量定量板有位于340~410nm的強(qiáng)吸收，所以仍舊會(huì)導(dǎo)致Z因子降低，直接結(jié)果就是較弱活性的苗頭化合物將很難被篩選出來(lái)。而對(duì)于熒光檢出法而言，自發(fā)熒光化合物庫(kù)或者具有光敏特性的化合物庫(kù)同樣會(huì)遇到假陽(yáng)性和假陰性結(jié)果。在某種程度上，選擇合適的檢出方法可以減少甚至避免上述問(wèn)題，比如使用更長(zhǎng)波段的光源，對(duì)于熒光檢出來(lái)說(shuō)，>500nm會(huì)是比較好的選擇。

作者通過(guò)對(duì)酶抑制劑的高通量篩選的總結(jié)，揭示了當(dāng)下的新藥發(fā)展的病癥主要圍繞、細(xì)菌和病毒，研究靶標(biāo)也以激酶、磷酸化酶、肽酶等為主要的研究點(diǎn)。作為當(dāng)下主流的Assay方法，基于熒光的Assay在新藥發(fā)現(xiàn)中起到非常重要的作用。作者還通過(guò)對(duì)73個(gè)苗頭化合物到先導(dǎo)化合物的優(yōu)化和結(jié)構(gòu)改性案例分析，印證了類(lèi)藥五原則的重要指導(dǎo)意義，也提煉了特殊環(huán)系在新藥發(fā)現(xiàn)中的重要作用。另外，也總結(jié)了影響苗頭化合物檢出率的其他重要因素，包括Z因子、化合物庫(kù)質(zhì)量、假陽(yáng)性化合物的甄別以及選取合適的Assay檢出方法。這對(duì)藥物篩選和后期優(yōu)化，具有非常大的指導(dǎo)意義。高通量篩選技術(shù)的方法有哪些。

高通量藥物篩選的一個(gè)基本假設(shè)是：只要嘗試了足夠多的化合物，總能找到一個(gè)具有某種生化活性的化合物。篩選的化合物越多，獲得具有良好生化活性的先導(dǎo)化合物的機(jī)率就越大。因此，一個(gè)龐大的化合物庫(kù)也是高通量篩選不可或缺的部分。藥物研發(fā)與開(kāi)發(fā)是一個(gè)復(fù)雜與漫長(zhǎng)的過(guò)程，特別是小分子藥物的研發(fā)，其難點(diǎn)和關(guān)鍵在于如何快速高效的找到先導(dǎo)化合物（LeadCompound）。采用高通量藥物篩選（High-throughputscreening，HTS）來(lái)發(fā)現(xiàn)新的先導(dǎo)化合物仍然是小分子藥物研發(fā)的優(yōu)先。高通量篩選催化劑技術(shù)。西藏酶的高通量篩選

高通量篩選的實(shí)驗(yàn)方案。天津霉菌高通量篩選

化合物庫(kù)的質(zhì)量包括三個(gè)方面：多樣性、有效濃度、化合物庫(kù)大小?；衔飵?kù)的多樣性制約著苗頭化合物的新穎性，而化合物的有效濃度則影響著活性化合物的檢出概率。因此化合物庫(kù)的多樣性越大，化合物的有效濃度越高意味著苗頭化合物檢出率更有保證。但是兩者之前需要有一個(gè)平衡，一個(gè)化合物庫(kù)里單一化合物簇（Cluster）維持在4~12個(gè)化合物的時(shí)候，多樣性和有效濃度都能得到保障。另外，對(duì)于化合物庫(kù)大小而言，理論情況下（基于多樣性、有效濃度以及靶點(diǎn)的成藥難度基本一致的隨機(jī)篩選而言），大的化合物庫(kù)有利于發(fā)現(xiàn)更多的苗頭化合物。但是基于此次有限的匯總數(shù)據(jù)來(lái)看（有4個(gè)化合物庫(kù)達(dá)到了百萬(wàn)級(jí)（0.6M~1.8M）），定向化合物庫(kù)（FocusLibrary）（圖七中紅色圈部分）由于其自身的特點(diǎn)檢出率較好，而大的化合物庫(kù)并沒(méi)有帶來(lái)更高的苗頭化合物檢出率以及更高質(zhì)量的苗頭化合物天津霉菌高通量篩選

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