此類產(chǎn)品可能包含有一種以上API的固定組合藥物產(chǎn)品。如前所述，根據(jù)ICH M7（R2），每100000人中增加一例ai癥風險的近似水平是基于終身（70年）每天暴露于雜質(zhì)的保守假設。鼓勵制造商、申請人和實驗室公開驗證的測試方法（例如，通過在方法開發(fā)人員的網(wǎng)站上發(fā)布），以促進其他類似藥品的更快檢測。根據(jù)質(zhì)量管理原則，制造商和申請人應考慮在產(chǎn)品生命周期內(nèi)可能影響亞硝胺雜質(zhì)潛力的制造變更和轉(zhuǎn)變，包括新的原材料或輔料來源，應定期重新評估風險（見ICH Q9（R1））。研究院生物技術(shù)研發(fā)與服務平臺可開展生物多糖制備和結(jié)構(gòu)分析、寡糖的合成等研究工作。天津原料藥中亞硝胺雜質(zhì)研究指南中文

制定藥品的規(guī)格，如果檢測到亞硝胺雜質(zhì)高于LOQ值，制造商或申請人應制定策略，確保亞硝胺水平保持在推薦的AI限值內(nèi)。如果測試發(fā)現(xiàn)亞硝胺雜質(zhì)水平高于推薦AI限值的10%，包括在到期時的穩(wěn)定性樣品中，控制策略應包括藥品中已鑒定亞硝胺雜質(zhì)量的規(guī)格限值。當由于API結(jié)構(gòu)、API合成工藝或API的生產(chǎn)工藝而存在形成亞硝胺的重大風險時，也建議采取控制策略。此外，考慮到亞硝胺雜質(zhì)及其在藥物中存在的現(xiàn)有不確定性，即使初始測試結(jié)果低于建議AI限值的10%，也建議對監(jiān)管（主要或展示）和驗證批次進行測試，并且當生產(chǎn)工藝、輔料、API或其他可能在產(chǎn)品生命周期內(nèi)導致亞硝胺形成的關(guān)鍵元素發(fā)生變化時，替代方法應得到充分的工藝確認和充分的統(tǒng)計控制證據(jù)的支持，如果是經(jīng)批準的產(chǎn)品，則必須根據(jù)§314.70、314.97和601.12（視情況而定）提交給FDA。河南小分子亞硝胺雜質(zhì)研究中心山東大學淄博生物醫(yī)藥研究院依托山東省藥學科學院化學藥物研究所等科研院所資源優(yōu)勢。

風險評估應包括與API制造商合作，以幫助識別API合成條件或API制造商的其他工藝條件，這些條件會使藥品面臨亞硝胺雜質(zhì)的風險。風險評估還應包括對可能在藥品制造或儲存過程中引入亞硝胺形成風險的任何途徑（例如降解和亞硝胺前體雜質(zhì)，如二甲胺或其他仲胺前體）的評估。如果適當?shù)娘L險評估確定不存在亞硝胺雜質(zhì)的可能性，則不需要采取進一步行動。如果確定藥品中存在亞硝胺風險，應使用靈敏且經(jīng)過適當驗證的方法對批次進行確認性測試。如果檢測到亞硝胺雜質(zhì)，制造商和申請人應調(diào)查根本原因，并對制造過程進行更改，以防止或減少亞硝胺的雜質(zhì)，從而確保亞硝胺水平保持在相應的推薦AI限值內(nèi)。

關(guān)于已批準申請和DMF的變更報告，請參見第V.C.節(jié)。API制造商應審核其供應鏈，并監(jiān)控其是否存在任何風險的API原材料和中間體。API制造商應保存記錄，包括原材料或中間體供應商的名稱、原材料或中間制造商的名稱、以及API制造前處理材料的任何重新包裝商和經(jīng)銷商的名稱。在適當?shù)那闆r下，API制造商應制定控制措施，并考慮風險材料的附加規(guī)范，以防止亞硝胺雜質(zhì)的形成。為了避免交叉污染，API制造商在生產(chǎn)過程中使用溶劑、試劑和催化劑等回收材料時，應只在回收材料的同一步驟或同一工藝的早期步驟（如果有足夠的純化）中使用回收材料。山東大學淄博生物醫(yī)藥研究院培育了則正醫(yī)藥、五源本草、立博美華等42家醫(yī)藥企業(yè)。

盡管一些藥品中發(fā)現(xiàn)了亞硝胺雜質(zhì)，并且當這些雜質(zhì)的含量不可接受時，一些批次的藥品被召回，由于使用易產(chǎn)生亞硝胺雜質(zhì)的工藝和材料，其他API和藥品中可能存在亞硝胺雜質(zhì)。因此，本指南中的建議適用于以下情況：（1）所有化學合成 API；（2）含有化學合成 API 或片段的藥品 （包括含有合成片段的生物制品）；（3）因本指南中所述的其他因素而存在風險的藥品。（4）半合成和發(fā)酵產(chǎn)品由于其結(jié)構(gòu)而存在風險，類似于化學合成API。本指南修訂了2021年2月發(fā)布的同名指南。山東大學淄博生物醫(yī)藥研究院具有良好的信譽和較高的服務水平。河南小分子亞硝胺雜質(zhì)研究中心

山東大學淄博生物醫(yī)藥研究院人才研發(fā)團隊主要由海外歸國人員、國內(nèi)高校院所學者、企業(yè)高層技術(shù)人員組成。天津原料藥中亞硝胺雜質(zhì)研究指南中文

例如，由于來自多個客戶的催化劑批次的組合，在被第三方承包商回收時，亞硝胺雜質(zhì)就被引入到大量的三-N-丁基氯化錫催化劑（用作三-N-丁基疊氮化物的來源）中。淬滅過程作為亞硝胺雜質(zhì)的一個來源，當直接在主反應混合物中進行淬滅步驟時（即當向反應混合物中加入亞硝酸以分解殘留的疊氮化物時），存在亞硝胺形成的風險。這會讓亞硝酸與制造過程中使用的原材料中的殘留胺直接接觸。如果沒有適當?shù)娜コ蚣兓僮?，或者如果沒有針對去除特定雜質(zhì)的優(yōu)化操作，亞硝胺雜質(zhì)可能會被帶入后續(xù)步驟。天津原料藥中亞硝胺雜質(zhì)研究指南中文